Terapia zastępująca enzymy w hipofosfatazji zagrażającej życiu

width=1024Hipofosfatazja jest wynikiem mutacji genu niespecyficznego dla tkanki izozymu alkalicznej fosfatazy (TNSALP). Nieorganiczny pirofosforan gromadzi się pozakomórkowo, co prowadzi do krzywicy lub osteomalacji. Ciężko dotknięte niemowlęta często umierają z powodu niewydolności oddechowej z powodu postępującej deformacji klatki piersiowej lub z uporczywą chorobą kości. Nie ma zatwierdzonej terapii medycznej. ENB-0040 jest ukierunkowanym na kość, rekombinowanym ludzkim TNSALP, który zapobiega przejawom hipofosfatazji u myszy z knockoutem Tnsalp. Metody
Zapisaliśmy niemowlęta i małe dzieci w zagrażającej życiu lub wyniszczającej okołoporodowej lub dziecięcej hipofosfatazji w wielonarodowym, otwartym badaniu dotyczącym leczenia za pomocą ENB-0040. Głównym celem było leczenie krzywicy, ocenianej za pomocą skal radiograficznych. Oceniono motoryczny i poznawczy rozwój, funkcje oddechowe i bezpieczeństwo, a także farmakokinetykę i farmakodynamikę ENB-0040.
Wyniki
Spośród 11 pacjentów rekrutowanych, 10 ukończyło 6 miesięcy terapii; 9 ukończone rok. Uzdrowienie krzywicy po 6 miesiącach u 9 pacjentów towarzyszyło poprawie kamieni milowych w rozwoju i funkcji płuc. Podwyższone poziomy substratów TNSALP w osoczu nieorganicznego pirofosforanu i 5 -fosforanu pirydoksalu zmniejszyły się. Zwiększenie parathormonu w surowicy towarzyszyło gojeniu się szkieletu, często wymagając suplementacji wapnia w diecie. Nie było dowodów hipokalcemii, ektopowego zwapnienia lub określonych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem. Niskie miana przeciwciał anty-ENB-0040 opracowanych u czterech pacjentów, bez widocznych klinicznych, biochemicznych lub autoimmunologicznych nieprawidłowości po 48 tygodniach leczenia.
Wnioski
ENB-0040, terapia zastępcza enzymem, wiązała się z polepszeniem wyników badań radiogramów szkieletowych oraz poprawą czynności płuc i czynności fizycznych u niemowląt i małych dzieci z zagrażającą życiu hipofosfatazją. (Finansowane przez szpitale Enobia Pharma i Shriners dla dzieci; numer ClinicalTrials.gov, NCT00744042.)
Wprowadzenie
Wideo
Dwóch pacjentów na linii podstawowej i po terapii z ENB-0040 na hipofosfatazję. (01:18)
Hipofosfatazja jest wrodzonym błędem metabolizmu, który charakteryzuje się niską aktywnością alkalicznej fosfatazy w surowicy z mutacji powodujących utratę funkcji, typowo missense, w obrębie genu niespecyficznego dla tkanki izozymu alkalicznej fosfatazy (TNSALP) .1 Naturalne substraty TNSALP, które kumulują się w hipofosfatazie obejmują nieorganiczny pirofosforan, 2 inhibitory mineralizacji, 3 i pirydoksalny 5 -fosforan (PLP), główną formę krążącą witaminy B6.4. Wysokie pozakomórkowe poziomy nieorganicznego pirofosforanu blokują wzrost kryształów hydroksyapatytu3,5 i powodują krzywicę lub osteomalację . Hiperkalcemia i hiperfosfatemia mogą rozwinąć się u pacjentów poważnie dotkniętych chorobą.1 Obniżony metabolizm witaminy B6 pokazuje, że TNSALP działa jako enzym powierzchniowy na powierzchni komórkowej6 i wyjaśnia, dlaczego drgawki reagujące na pirydoksyny mogą wystąpić, gdy niedobór TNSALP jest głęboki.7
Objawy hipofosfatazji sięgają od śmierci noworodków z niemal zerową mineralizacją szkieletu do problemów dentystycznych u dorosłych bez objawów kostnych.1,5 Takie różnice w ekspresji wyjaśnione są częściowo przez autosomalne recesywne i autosomalne dominujące wzorce dziedziczenia.1 Z nozologii klinicznej opartej na wiek pacjenta, w którym po raz pierwszy rozwija się choroba szkieletowa, 8 dziedziczenia autosomalnego recesywnego wyjaśnia wszystkie przypadki okołoporodowe i niemal wszystkie infantylne przypadki hipofosfatazji.9-11 Hipofosfatia okołoporodowa charakteryzuje się ekstremalnym hipertermeryzacją szkieletu, a przeżycie jest rzadkie.1,12 Influzyjna hipofosfatazja rozwija się przed 6 Miesiączki z krzywicą, niezdolnością do rozwoju, hipotonią i miopatią często komplikują się z hiperkalcemią, nefrokalcynozą, epilepsją i kraniosynostozą.7,13-18 Zęby mleczne są tracone, ponieważ niewystarczające cementum łączy je z więzadłem ozębnym.19 Chociaż spontaniczne poprawa występuje niekiedy w hipofosfatazie infekcyjnej 20 często upośledzona choroba kości i osłabienie często utrzymują się.1,5. Pogorszenie układu kostnego zwykle powoduje zgon z powodu niewydolności oddechowej.14-17
Próby leczenia pacjentów z hipofosfatazą infekcyjną przez podawanie dożylnych wlewów osocza wzbogaconego w rozpuszczalną fosfatazę alkaliczną od pacjentów z chorobą Pageta14,15 lub fosfatazą alkaliczną oczyszczoną z łożysk ludzkich21 zakończyły się niepowodzeniem, co sugeruje, że mineralizacja szkieletowa wymaga obecności TNSALP na osteoblastach, chondrocytach, i pęcherzyki macierzy.5,22,23 Nie ma zatwierdzonego leczenia dla hipofosfatazji.
ENB-0040 (asfotaza alfa, Enobia Pharma) jest badanym, rekombinowanym białkiem fuzyjnym zawierającym ektodomenę TNSALP, region stały ludzkiej domeny Fc IgG1 i końcowy motyw deka-asparag
[więcej w: laryngolog wrocław, klinika stomatologiczna warszawa, nefrolog Wrocław ]
[podobne: gastrolog rzeszow, rtg zębów cena, masaż kontralateralny ]