Terapia zastępująca enzymy w hipofosfatazji zagrażającej życiu

Hipofosfatazja jest wynikiem mutacji genu niespecyficznego dla tkanki izozymu alkalicznej fosfatazy (TNSALP). Nieorganiczny pirofosforan gromadzi się pozakomórkowo, co prowadzi do krzywicy lub osteomalacji. Ciężko dotknięte niemowlęta często umierają z powodu niewydolności oddechowej z powodu postępującej deformacji klatki piersiowej lub z uporczywą chorobą kości. Nie ma zatwierdzonej terapii medycznej. ENB-0040 jest ukierunkowanym na kość, rekombinowanym ludzkim TNSALP, który zapobiega przejawom hipofosfatazji u myszy z knockoutem Tnsalp. Metody
Zapisaliśmy niemowlęta i małe dzieci w zagrażającej życiu lub wyniszczającej okołoporodowej lub dziecięcej hipofosfatazji w wielonarodowym, otwartym badaniu dotyczącym leczenia za pomocą ENB-0040. Głównym celem było leczenie krzywicy, ocenianej za pomocą skal radiograficznych. Oceniono motoryczny i poznawczy rozwój, funkcje oddechowe i bezpieczeństwo, a także farmakokinetykę i farmakodynamikę ENB-0040.
Wyniki
Spośród 11 pacjentów rekrutowanych, 10 ukończyło 6 miesięcy terapii; 9 ukończone rok. Uzdrowienie krzywicy po 6 miesiącach u 9 pacjentów towarzyszyło poprawie kamieni milowych w rozwoju i funkcji płuc. Podwyższone poziomy substratów TNSALP w osoczu nieorganicznego pirofosforanu i 5 -fosforanu pirydoksalu zmniejszyły się. Zwiększenie parathormonu w surowicy towarzyszyło gojeniu się szkieletu, często wymagając suplementacji wapnia w diecie. Nie było dowodów hipokalcemii, ektopowego zwapnienia lub określonych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem. Niskie miana przeciwciał anty-ENB-0040 opracowanych u czterech pacjentów, bez widocznych klinicznych, biochemicznych lub autoimmunologicznych nieprawidłowości po 48 tygodniach leczenia.
Wnioski
ENB-0040, terapia zastępcza enzymem, wiązała się z polepszeniem wyników badań radiogramów szkieletowych oraz poprawą czynności płuc i czynności fizycznych u niemowląt i małych dzieci z zagrażającą życiu hipofosfatazją. (Finansowane przez szpitale Enobia Pharma i Shriners dla dzieci; numer ClinicalTrials.gov, NCT00744042.)
Wprowadzenie
Wideo
Dwóch pacjentów na linii podstawowej i po terapii z ENB-0040 na hipofosfatazję. (01:18)
Hipofosfatazja jest wrodzonym błędem metabolizmu, który charakteryzuje się niską aktywnością alkalicznej fosfatazy w surowicy z mutacji powodujących utratę funkcji, typowo missense, w obrębie genu niespecyficznego dla tkanki izozymu alkalicznej fosfatazy (TNSALP) .1 Naturalne substraty TNSALP, które kumulują się w hipofosfatazie obejmują nieorganiczny pirofosforan, 2 inhibitory mineralizacji, 3 i pirydoksalny 5 -fosforan (PLP), główną formę krążącą witaminy B6.4. Wysokie pozakomórkowe poziomy nieorganicznego pirofosforanu blokują wzrost kryształów hydroksyapatytu3,5 i powodują krzywicę lub osteomalację . Hiperkalcemia i hiperfosfatemia mogą rozwinąć się u pacjentów poważnie dotkniętych chorobą.1 Obniżony metabolizm witaminy B6 pokazuje, że TNSALP działa jako enzym powierzchniowy na powierzchni komórkowej6 i wyjaśnia, dlaczego drgawki reagujące na pirydoksyny mogą wystąpić, gdy niedobór TNSALP jest głęboki.7
Objawy hipofosfatazji sięgają od śmierci noworodków z niemal zerową mineralizacją szkieletu do problemów dentystycznych u dorosłych bez objawów kostnych.1,5 Takie różnice w ekspresji wyjaśnione są częściowo przez autosomalne recesywne i autosomalne dominujące wzorce dziedziczenia.1 Z nozologii klinicznej opartej na wiek pacjenta, w którym po raz pierwszy rozwija się choroba szkieletowa, 8 dziedziczenia autosomalnego recesywnego wyjaśnia wszystkie przypadki okołoporodowe i niemal wszystkie infantylne przypadki hipofosfatazji.9-11 Hipofosfatia okołoporodowa charakteryzuje się ekstremalnym hipertermeryzacją szkieletu, a przeżycie jest rzadkie.1,12 Influzyjna hipofosfatazja rozwija się przed 6 Miesiączki z krzywicą, niezdolnością do rozwoju, hipotonią i miopatią często komplikują się z hiperkalcemią, nefrokalcynozą, epilepsją i kraniosynostozą.7,13-18 Zęby mleczne są tracone, ponieważ niewystarczające cementum łączy je z więzadłem ozębnym.19 Chociaż spontaniczne poprawa występuje niekiedy w hipofosfatazie infekcyjnej 20 często upośledzona choroba kości i osłabienie często utrzymują się.1,5. Pogorszenie układu kostnego zwykle powoduje zgon z powodu niewydolności oddechowej.14-17
Próby leczenia pacjentów z hipofosfatazą infekcyjną przez podawanie dożylnych wlewów osocza wzbogaconego w rozpuszczalną fosfatazę alkaliczną od pacjentów z chorobą Pageta14,15 lub fosfatazą alkaliczną oczyszczoną z łożysk ludzkich21 zakończyły się niepowodzeniem, co sugeruje, że mineralizacja szkieletowa wymaga obecności TNSALP na osteoblastach, chondrocytach, i pęcherzyki macierzy.5,22,23 Nie ma zatwierdzonego leczenia dla hipofosfatazji.
ENB-0040 (asfotaza alfa, Enobia Pharma) jest badanym, rekombinowanym białkiem fuzyjnym zawierającym ektodomenę TNSALP, region stały ludzkiej domeny Fc IgG1 i końcowy motyw deka-asparag
[więcej w: laryngolog wrocław, klinika stomatologiczna warszawa, nefrolog Wrocław ]