Terapia zastępująca enzymy w hipofosfatazji zagrażającej życiu AD 5

Poważne zdarzenia niepożądane były zasadniczo zgodne z ciężką hipofosfatazją (Tabela 2 i Dodatek dodatkowy). Trzy trzy poważne zdarzenia niepożądane (jeden przypadek z każdym zaburzeniem oddechowym, kraniosynostoza i przewodząca utrata słuchu) zostały uznane przez badaczy za prawdopodobnie związane z leczeniem badanym. ENB-0040 nie wydawał się mieć wpływu na kraniosynostozę, postępujące powikłanie ciężkiej hipofosfatazji, 18 i craniectomii wykonano u dwóch pacjentów. Nie pojawiły się żadne istotne obawy dotyczące testów surowicy lub hematologicznych lub badań moczu. Poziomy wapnia w surowicy i nieorganicznego fosforanu wykazywały jedynie przejściowe drobne wahania i nie było żadnych klinicznych objawów hipokalcemii z kości żywionych wapniem ( głodne kości ). Nie było żadnych działań niepożądanych związanych z leczeniem, które sugerowałyby nadwrażliwość, ani nie było dowodów na tachyfilaksję. W ciągu pierwszych 6 miesięcy czterech z dziewięciu pacjentów uzyskało wynik dodatni w kierunku przeciwciał anty-ENB-0040, ale miana pozostały względnie niskie (zakres od 2 do 128) i nie miały wpływu na wyniki kliniczne w okresie obserwacji.
Dyskusja
Hipofosfatazja prawie zawsze kończy się śmiercią, gdy ciężka choroba szkieletowa jest oczywista po urodzeniu.1,5,12 Rokowanie u pacjentów z hipofosfatazją infekcyjną jest niepewne w momencie prezentacji, ale kliniczne i szkieletowe pogorszenie 14-17 lub napady reagujące na witaminę B67 wskazują na śmiertelny przebieg.
Nie ma zatwierdzonej terapii medycznej dla hipofosfatazji.1,5 Wczesne, nieskuteczne próby leczenia dziecięcej hipofosfatazji za pomocą wielokrotnych wlewów dożylnych rozpuszczalnych fosfataz alkalicznych14,15,21 sugerują, że TNSALP musi znajdować się w obrębie szkieletowej matrycy, aby zmineralizować chrząstkę i kość.15 Zapobieganie pozaskręgowemu ekscesy fosfatazy alkalicznej wydawały się ważne, ponieważ zmniejszona pozakomórkowa produkcja nieorganicznego pirofosforanu powoduje uogólnione zwapnienie tętnic w okresie niemowlęcym.34 W przypadku zagrażającej życiu hipofosfatazji, próby przeszczepienia komórek pochodzących ze zdrowej mezenchymu w celu utworzenia osteoblastów o wysokiej zawartości TNSALP wydawały się przynosić korzyści, ale nie wyleczyć, dwa dziewczęta z infekcyjną hipofosfatazją.16,17 W przypadku opisów 35 teryparatydów (parathormon amino-kwas 1-34), które stymulują biosyntezę TNSALP w osteoblastach, okazało się korzystne u niektórych dorosłych z hipofosfatazją.1
W tym badaniu odkryliśmy, że zastąpienie enzymu ukierunkowanego na kość za pomocą ENB-0040 było skuteczne u niemowląt i małych dzieci z zagrażającą życiu lub poważnie wyniszczającą hipofosfatazją. Spośród dziewięciu pacjentów, którzy byli leczeni przez co najmniej rok, czterech miało okołoporodową hipofosfatazję, a pięciu miało infograficzną hipofosfatazję. W trakcie długotrwałej wentylacji i unieruchomienia utracono niemal wszystkie radiograficznie widoczne minerały szkieletowe, ale wciąż pozytywną reakcję na terapię ENB-0040. Stężenie wapnia w surowicy było na ogół wysokie w momencie rozpoznania (w przeciwieństwie do stężenia wapnia w innych postaciach krzywicy) 1,5 i początkowo wymagało dietetycznego ograniczenia wapnia u wszystkich pacjentów, z których większość miała nefrokalcynozę.
Rehabilitacja szkieletu miała miejsce podczas leczenia, bez objawowej hipokalcemii z kości zapalonych wapniem i często towarzyszyło mu zwiększenie poziomu parathormonu w surowicy, co wymagało liberalizacji wapnia w diecie, ale nie dodatkowej witaminy D. Pozytywna równowaga mineralna w całym szkielecie była oczywista w radiografii po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia, a także błoniastej i endochondralnej kości wyleczonej u większości pacjentów, z łagodzeniem prawie wszystkich powikłań hipofosfatazji. Znaczna poprawa radiograficzna w zaburzeniach szkieletu odnotowano w 24 tygodniu u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego, z ciągłym gojeniem w 48. tygodniu. U jednego pacjenta, który nie miał wyjściowo widocznego radiologicznie minerału, zwapnienie obserwowano po 9 miesiącach terapii. Opóźnienie to prawdopodobnie odzwierciedlało głęboki deficyt minerału szkieletowego u pacjenta, chociaż wystarczająca ilość hydroksyapatytu była widoczna dla kierowania za pomocą ENB-0040. Po rozpoczęciu terapii u wszystkich pacjentów pojawiły się zęby mleczne, u jednego tylko pacjenta stwierdzono ubytek zęba związany z hipofosfatazją.
Chociaż patogeneza nie jest zrozumiała, 1,5 hipofosfatazja powoduje słabość, na pozór wynikającą ze statystycznej miopatii. 36 U wszystkich pacjentów w naszym badaniu zaobserwowano poprawę funkcji wentylacji oraz delikatnych i dużych motoryki. Słabość mięśni, hiperfosfatemia i osteomalacja, które przypominają hipofosfatazję, występują przy toksycznych dawkach bifosfonianu pierwszego pokolenia, etidronianu (syntetyczny analog nieorganicznego pirofosforanu), 37,38 co sugeruje, że nagromadzenie nieorganicznego pirofosforanu w hipo
[patrz też: endometrioza leczenie hormonalne, klinika stomatologiczna warszawa, dobry lekarz ]
[patrz też: co robi lekarz medycyny pracy, stomatolog warszawa centrum, kardiolog na nfz wrocław ]