Terapia zastępująca enzymy w hipofosfatazji zagrażającej życiu AD 4

Poprawa jakości szkieletu obejmowała dyfundowanie zwiększonej zawartości minerałów, skorygowane lub poprawione tworzenie kości endochondralnej i błoniastej, naprawianie złamań, zmniejszoną deformację, rozdzielanie radiolucencji i stwardnienia oraz rozległe modelowanie i przebudowę. Wyniki RGI-C uległy poprawie od wartości wyjściowej do 24 tygodnia oraz od wartości początkowej do 48. tygodnia, u 9 z 10 pacjentów (90%, przedział ufności 95% [CI], od 55 do 100) i u 8 z 9 pacjentów (89%, 95% CI Od 52 do 100), spełniających kryterium odpowiedzi na leczenie (patrz rozdział Wyniki w dodatkowym dodatku). Pacjent, który zmarł z powodu sepsy, ocenił, że otrzymał odpowiedź po 24 tygodniach. Mediana wskaźnika RGI-C została zwiększona o 2,0 punktów w 24 tygodniu i 2,3 punktu w 48 tygodniu (P = 0,004 dla obu porównań), wskazując na zasadnicze i ciągłe gojenie się krzywicy. Prawie wszyscy pacjenci z odpowiedzią wykazywali poprawę w poszerzeniu fiszki, rozdęcie przynasadowe, nieregularność strefy zwapnienia i metafizyczne promieniowanie. Pacjent bez widocznej kości na linii podstawowej nie miał początkowej odpowiedzi na leczenie, ale miał pewną remineralizację po 48 tygodniach. Wynik RSS33 również znacznie się poprawił. Z wyłączeniem pacjenta, który nie miał widocznej kości, mediana wyniku RSS w punkcie wyjściowym wynosiła 9,5. W 24. i 48. tygodniu mediana wyniosła odpowiednio 3,5 punktu (9 pacjentów, p = 0,004) i 8,8 punktu (8 pacjentów, p = 0,008) (patrz Dodatek dodatkowy).
Dodatkowe punkty końcowe
Na początku badania wszyscy poza jednym pacjentem mieli widoczne na zdjęciu widoczne żebra lub niewidoczne żebra, którym towarzyszył kompromis oddechowy, od progresywnej niewydolności do szczerej niewydolności wentylacyjnej wymagającej pełnej mechanicznej wentylacji (Tabela i Wideo 1). Funkcja oddechowa miała tendencję do zmniejszania się początkowo podczas terapii ENB-0040 u niemowląt, które nie otrzymywały wspomagania oddechowego, ale następnie poprawiła się u wszystkich pacjentów, wraz z lepszą mineralizacją klatki piersiowej (Figura 2), co było widoczne już w 12. tygodniu. w tygodniu 48, 6 z 9 pacjentów oddychało powietrzem z otoczenia bez wspomagania wentylacji (w porównaniu z z 11 na początku badania), otrzymywało uzupełniający tlen przez kaniulę nosową, otrzymywało mechaniczną wentylację tylko w nocy, a pozostawało w pełni wentylacja mechaniczna (patrz Dodatek Uzupełniający).
Wydajność przyrządu Bayley-III30 oceniono na początku u wszystkich, z wyjątkiem dwóch pacjentów (których stan medyczny był zbyt delikatny) oraz w 24 i 48 tygodniu. Na początku wszyscy pacjenci mieli znaczne opóźnienia motoryczne. Nikt nie był w stanie udźwignąć nóg z powodu nieprawidłowości szkieletowych i osłabienia mięśni, w tym czterech pacjentów w wieku 18 miesięcy lub starszych (Wideo 2). U 7 z 8 pacjentów z pełnymi ocenami stwierdzono poprawę w zakresie równoważności wieku w przypadku silnika brutto, silnika drobnego i rozwoju funkcji poznawczych. Spośród dziewięciu pacjentów, którzy byli leczeni przez 48 tygodni, wszyscy z wyjątkiem dwóch mieli ciężar przez nogi; cztery chodzili lub robili pierwsze kroki, jeden stał, dwóch czołgało się i jeden siedział (filmy 3, 4 i 5). Pacjent 3, który na początku nie miał radiograficznie widocznej kości, miał tracheostomię i nie miał spontanicznego ruchu, przestawiał wszystkie kończyny na działanie siły grawitacji po 48 tygodniach.
Stężenie parathormonu w surowicy utrzymywało się na niskim poziomie prawidłowym u 5 z 6 pacjentów na początku badania, pomimo ograniczenia spożycia wapnia w diecie i zwykle zwiększało się podczas leczenia, na ogół wraz z poprawą radiologiczną. Dietetyczne ograniczenie wapnia zostało następnie zliberalizowane dla wszystkich niemowląt, a dla niektórych spożycie zwiększono do poziomu powyżej zaleceń odpowiednich dla wieku, aby kontrolować wzrost parathormonu. Poziom PLP w osoczu był podwyższony u wszystkich pacjentów na początku badania (Tabela 1). W przypadku 10 pacjentów, którzy nie otrzymywali suplementacji witaminą B6, mediana wynosiła 262 ng na mililitr (1060 nM) na początku badania, 46 ng na mililitr (186 nM) w 24 tygodniu i 23 ng na mililitr (93 nM) w 48 tygodni (odpowiednio P = 0,004 i P = 0,02). Poziom osoczowego nieorganicznego pirofosforanu mierzono przed i po leczeniu u pięciu pacjentów; mediana spadła z 5,2 nM na początku badania do 1,1 i 1,9 nM odpowiednio w 24 i 48 tygodniu (patrz Dodatek dodatkowy).
Zdarzenia niepożądane
Tabela 2. Tabela 2. Poważne zdarzenia niepożądane podczas okresu leczenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem była reakcja w miejscu wstrzyknięcia podskórnego, składająca się z łagodnego, zlokalizowanego, przejściowego rumienia. Nie było dowodów ektopowego zwapnienia po leczeniu, w tym w badaniu dna oka; nefrokalcynoza nie rozwijała się po pierwszych 6 miesiącach leczenia, a nawet u niektórych pacjentów uległa poprawie
[podobne: nefrolog Wrocław, stomatolog, gastrolog rzeszów ]