Terapia zastępująca enzymy w hipofosfatazji zagrażającej życiu AD 3

Biopsja kości i densytometria zostały wykluczone przez niewielki rozmiar pacjentów i ich niepewny stan kliniczny. Wyniki
Charakterystyka pacjentów
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów na linii podstawowej. W sumie 11 pacjentów, 7 dziewcząt i 4 chłopców, zostało zapisanych między październikiem 2008 r. A grudniem 2009 r .; wahały się w wieku wyjściowym od 2 tygodni do 3 lat (tabela 1). Pięciu pacjentów miało hipofosfatazję okołoporodową, a u sześciu – infofizyczną hipofosfatazję. Wszyscy mieli objawy przed ukończeniem 6 miesiąca życia, w tym brak zdolności do rozwoju, złamania i znaczne opóźnienie lub regresję motoryczną. Pacjenci z wypalonymi zębami stracili uzębienie. Wszyscy z wyjątkiem dwóch pacjentów mieli nefrokalcynozę lub kamienie nerkowe. Niemowlęta otrzymywały preparaty o ograniczonej zawartości wapnia (z użyciem probówek do karmienia) w celu hiperkalcemii, a suplementacja witaminy D, jeśli była podawana, była kontynuowana. Wszyscy mieli hipofosfatazję. Poziomy PLP w osoczu były 2 do 18 razy wyższe od górnej granicy prawidłowego zakresu u 10 pacjentów, z wyższym poziomem u pacjenta, który otrzymał pirydoksynę w odpowiedzi na drgawki odpowiadające na witaminę B6. Jeden pacjent był homozygotyczny pod względem mutacji missense TNSALP. Pozostałe były heterozygotami złożonymi z 18 dodatkowych mutacji missense TNSALP (Tabela 1). Podsumowania przypadków, wyniki badań laboratoryjnych i zmiany radiograficzne znajdują się w dodatkowym dodatku.
Wyniki leczenia
Zgoda na leczenie została wycofana dla z 11 pacjentów ze względu na drażliwość, desaturację tlenu, niedobory i niską gorączkę podczas przyjmowania dawki dożylnej. Pozostałych 10 pacjentów ukończyło 6 miesięcy leczenia i weszło do badania uzupełniającego. Jeden pacjent zmarł na sepsę po 7,5 miesiącach terapii. Dziewięciu pacjentów uczestniczy obecnie w badaniu rozszerzającym, przy średnim czasie trwania leczenia wynoszącym 18 miesięcy (zakres od 12 do 26) (patrz Dodatek dodatkowy).
Natychmiast po dożylnym wlewie poziom ENB-0040 w surowicy wynosił aż 14 200 jednostek na litr (normalny zakres dla TNSALP, około 100 do 400). Po otrzymaniu przez pacjentów podskórnej dawki mg na kilogram trzy razy w tygodniu średnia aktywność wynosiła średnio 580 U na litr, a przy większych dawkach (tj. Wstrzyknięcia podskórne do 3 mg na kilogram trzy razy na tydzień), wartości w lub w pobliżu spodziewanego zakresu skuteczności obserwowano u wszystkich pacjentów (patrz sekcja Wyniki w dodatkowym dodatku) .24,26 Model znormalizowany względem wagi i model allometryczny (rozmiar ciała) 29 pasują do danych w podobny sposób. Jednak model allometryczny zapewniał lepsze dopasowanie do danych, wykazując biodostępność ENB-0040 72% i szacunkowy okres półtrwania około 5 dni.
Pierwotny punkt końcowy
Ryc. 1. Ryc. 1. Wyniki radiologiczne w punkcie wyjściowym oraz w tygodniach 24 i 48 w Pacjencie 2. Uzyskane w punkcie wyjściowym zdjęcie rentgenowskie pokazuje, że prawy promień i metafizy kości łokciowej są rozszerzone i zawierają tylko ogniskowe, nieregularne zwapnienie (panel A). W 24 tygodniu te metafizy są zmineralizowane, z odrębnymi prowizorycznymi strefami zwapnienia, a śródręcza mają szersze szerokości i lepiej określone kory i nie mają już litycznych obszarów u ich podstaw (panel B). W 48. tygodniu promień i łokieć mają lepsze modelowanie (panel C). Uderzające krzywica obejmujące lewą kończynę dolną na zdjęciu rentgenowskim (panel D) wykazuje wyraźną poprawę w 24 tygodniu, ale z defektem modelowania obejmującym poszerzoną dystalną kość udową (panel E), która ulega poprawie w 48. tygodniu (panel F).
Ryc. 2. Ryc. 2. Wyniki radiologiczne na poziomie wyjściowym oraz w 24. tygodniu u Pacjenta 6. Podstawowy radiogram pokazuje ekstremalną hipomineralizację lewej ręki (panel A). Znaczna mineralizacja widoczna jest w 24 tygodniu (panel B). W porównaniu do wyników w klatce piersiowej na początku badania (panel C) remineralizację wszystkich skostniałych struktur klatki piersiowej (w tym żeber, obojczyków, kręgosłupa i łopatek) można zobaczyć w 24 tygodniu (panel D).
Rysunek 3. Rysunek 3. Wyniki radiologiczne u pacjenta 4. Podstawowy radiogram pokazuje uogólnioną osteopenię klatki piersiowej, ale niewielką deformację (panel A). Zgoda na leczenie została wycofana podczas początkowego dożylnego wlewu ENB-0040, a pacjent nie otrzymał dalszego leczenia. Radiogram uzyskany 14 miesięcy po odstawieniu wykazuje znaczne pogorszenie szkieletu (panel B).
Wyjściowe radiogramy u wszystkich pacjentów wykazywały chorobę szkieletową związaną z hipofosfatazją. Uzdrawianie szkieletowe ujawniło się już w 3. tygodniu u Pacjenta 2 i uderzyło w 24 tygodniu (Ryc. i Ryc. 2) u wszystkich pacjentów z wyjątkiem Pacjenta 3, który nie miał widocznej kości na linii podstawowej. Nie obserwowano pogorszenia się układu kostnego, z wyjątkiem Pacjenta 4, którego zgoda na leczenie została wycofana podczas infuzji dożylnej i która następni
[patrz też: pomoc psychologiczna, nefrolog Wrocław, klinika stomatologiczna warszawa ]
[patrz też: usg kończyn dolnych, lek do inhalacji dla dzieci, dobry endokrynolog kielce ]