Terapia zastępująca enzymy w hipofosfatazji zagrażającej życiu AD 2

Oceny skuteczności obejmowały zmiany szkieletowe, oceniane za pomocą radiografii, oraz silnik brutto, silnik precyzyjny i rozwój poznawczy, mierzone za pomocą skali Bayley Scales of Infant and Toddler Development, trzecia edycja (Bayley-III), instrument wykorzystujący normę ocena funkcjonowania rozwojowego dzieci w wieku od do 42 miesięcy oraz identyfikacja dzieci z opóźnieniem rozwojowym. Surowe wyniki pomyślnie ukończonych elementów są konwertowane na skalowane i złożone wyniki umożliwiające porównanie z dziećmi w standardowej próbce. Rozwojowe wyniki równoważne wiekowi w miesiącach pozwalają na porównanie surowych wyników z typowo rozwijającymi się dziećmi30. Wszyscy pacjenci otrzymywali ENB-0040 przez 6 miesięcy, a następnie mieli możliwość zapisania się do otwartego badania uzupełniającego. Kryteria kwalifikowalności obejmowały wiek 3 lat lub mniej, objawy hipofosfatazji występujące przed 6 miesiącem życia, hipofosfatazję, podwyższony poziom PLP w osoczu, chorobę szkieletową związaną z hipofosfatazją, ocenioną radiologicznie, niepowodzenie w rozwoju, koślawe zniekształcenie klatki piersiowej lub odpowiedź na pirydoksynę. napady padaczkowe i nieurazowe lub słabo gojące się złamania, hiperkalcemia, kraniosynostoza, nephrocalcinosis lub kompromis oddechowy spowodowany hipofosfatazją. Pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli poważną chorobę współistniejącą, dającą się leczyć postać krzywicy, wcześniejszą ekspozycję na bisfosfoniany, hipokalcemię lub hipofosfatemię, lub poziom 25-hydroksywitaminy D w surowicy mniejszy niż 20 ng na mililitr (50 nM) lub jeśli otrzymali inne eksperymentalne leczenie hipofosfatazji (np. przeszczep szpiku kostnego) .16,17
Przestudiuj badanie
Projekt badania opracowano w ramach współpracy między sponsorem, firmą Enobia Pharma i autorami. Protokół został zatwierdzony przez lokalne rady ds. Przeglądu instytucjonalnego, a pisemną świadomą zgodę uzyskano od rodziców pacjentów. Bezpieczeństwo i skuteczność były monitorowane kwartalnie i na zasadzie ad hoc przez niezależną radę monitorującą dane i bezpieczeństwo. Podstawowe analizy statystyczne zostały wykonane przez Statistics Collaborative. Inne organizacje zajmujące się zarządzaniem i analizą danych z badań są wymienione w sekcji Metody w Dodatkowym Dodatku (dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie). Wszyscy autorzy ocenili wyniki badania, podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji oraz zapewnili kompletność i dokładność zgłaszanych danych oraz wierność badania do protokołu. Pierwszy autor napisał pierwszy szkic manuskryptu, a inni autorzy pomagali w jego przeglądzie. Protokół badania, w tym plan analizy statystycznej, jest dostępny pod adresem.
Badanie leczenia
Pacjenci otrzymywali ENB-0040 (w stężeniu 40 mg na mililitr) jako pojedynczą infuzję dożylną w dawce 2 mg na kilogram, a następnie wstrzyknięcia podskórne trzy razy w tygodniu w dawce mg na kilogram. Podskórną dawkę można zwiększyć do 3 mg na kilogram, jeśli wystąpił pogarszający się brak zdolności do rozwoju, pogorszenie czynności płuc lub brak radiologicznych dowodów poprawy układu kostnego.
Analiza statystyczna
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w szkieletowych przejawach hipofosfatazji, w tym krzywicy, oceniana na podstawie radiografii. Zastosowano dwie metody oceny. Po pierwsze, trzech radiologów oceniło zmiany od wartości wyjściowej do 48 tygodnia za pomocą 7-punktowej skali (globalne wrażenie zmiany radiologicznej [RGI-C]), które opiera się na ocenach cech ciężkiej hipofosfatazji (w tym nieprawidłowości w tymczasowej strefie zwapnienia poszerzenie fisjone, rozszerzanie się strzępków, strzępienie, radiolegencje i niejednolita miażdżyca, zmieniony stosunek grubości śródkoruchowej korony do kości, kości łaskotyczne, brak niektórych lub wszystkich kości i ostatnie złamania). Zmniejszenie o 3 punkty stanowiło poważne pogorszenie, a wzrost o 3 punkty wskazywał na całkowite wygojenie choroby szkieletowej. Dla każdego pacjenta średni wynik wśród radiologów został wykorzystany do analizy, z reakcją na leczenie zdefiniowaną jako średni wzrost o 2 lub więcej punktów (tj. Znaczne wyleczenie). Odsetek pacjentów z odpowiedzią, z 95% dokładnym przedziałem ufności, został obliczony w 24 i 48.31 dniach. Dwustronne testy rangowanych podpisów Wilcoxona32 zostały użyte do ustalenia, czy mediana wyników różni się od 0 (tj. Bez zmian).
Po drugie, pojedynczy czytelnik ocenił nieprawidłowości płytki wzrostu na nadgarstkach i kolanach, stosując 10-punktową skalę ciężkości krzywych (RSS), 33 z wyższymi wynikami reprezentującymi bardziej ciężką krzywicę. Wszystkie radiogramy zostały ocenione z maskowaniem sekwencji i identyfikatorów pacjentów. Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych zostały obliczone w 24 i 48 tygodniu, z zastosowaniem testów podpisanych Wilcoxona w celu ustalenia, czy zmiany mediany różniły się od 0 (patrz Dodatek dodatkowy).
Dodatkowe badania skuteczności obejm
[więcej w: Stetoskopy dla lekarzy, nefrolog Wrocław, stomatologia Kraków ]
[przypisy: cele ćwiczeń oddechowych, polskie towarzystwo ginekologiczne rekomendacje, progesteron cena ]