Przeciwciala przeciwnowotworowe u pacjentów leczonych alirokumabem

Immunogenność doprowadziła do przerwania klinicznego rozwoju bococizumabu, mysiego pochodzenia, humanizowanego przeciwciała wobec konwertazy proproteinowej subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9), jak teraz opisali Ridker i wsp.1 w Journal. Dowody wskazują na zwiększoną zdolność immunogenności przeciwciał pochodzących od myszy humanizowanych przez ich sztuczną inżynierię in vitro, w porównaniu z całkowicie ludzkimi przeciwciałami, które są wytwarzane przy użyciu myszy z genetycznie humanizowanymi układami odpornościowymi. W badaniach klinicznych alirokumabu, w pełni ludzkiego przeciwciała PCSK9 pochodzącego od myszy VelocImmune zaobserwowano bardzo niskie poziomy immunogenności, w których mysie geny w regionie zmiennym łańcucha ciężkiego i łańcucha lekkiego immunoglobuliny zostały zastąpione ludzkimi odpowiednikami. 4 Oceniliśmy wpływ przeciwciał przeciwidrutowych na bezpieczeństwo i skuteczność alirokumabu w odniesieniu do obniżenia poziomu cho lesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), wykorzystując dane z 10 badań z udziałem 4747 pacjentów (tabele S1 i S2 w dodatkowym dodatku, dostępne z pełny tekst niniejszego listu). Przeciwciała przeciwnowotworowe oceniano za pomocą zwalidowanego testu z dodatnim wynikiem w celu zmaksymalizowania czułości, co skutkowało fałszywie dodatnimi wynikami w niskim odsetku próbek wyjściowych i kontrolnych. Rysunek 1. Rysunek 1. Poziom cholesterolu LDL u pacjentów, którzy otrzymywali alirokumab, zgodnie ze stanem przeciwciał przeciwdiikowych (ADA). Pannel A pokazuje dane z ODYSSEY LONG TERM, które dotyczyły pacjentów, którzy otrzymywali 150 mg alirokumabu co 2 tygodnie. Panel B pokazuje wyniki metaanalizy ośmiu badań ODYSSEY fazy 3 (FH I, FH II, COMBO I, COMBO II, OPCJE I, OPCJE II, MONO i ALTERNATYWNE), w których pacjenci otrzymywali 75 mg alirokumabu co 2 tygodni z możliwym zwiększeniem dawki do 150 mg co 2 tygodnie, w zależności od poziomu chol esterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL) po 8 tygodniach. (Odnośniki do wszystkich cytowanych tutaj badań przedstawiono w Dodatku uzupełniającym). Chociaż dane dotyczące immunogenności zestawiono z 10 badań obejmujących wszystkich 4747 pacjentów, 10. badanie (ODYSSEY HIGH FH) nie zostało uwzględnione w analizach skuteczności, ponieważ nie miało u każdego pacjenta z przetrwałymi przeciwciałami przeciwnowotworowymi (tj. występującymi w ?2 kolejnych próbach powyżej ?12 tygodnia). Przejściowe przeciwciała przeciwnowotworowe obejmują te, które zostały zdefiniowane jako nieokreślone (obecne tylko w ostatnim punkcie czasowym próbkowania) lub przejściowe (każda pozytywna odpowiedź przeciwnowotworowa, która nie była ani trwała, ani nieokreślona). Wśród pacjentów, u których nie rozwinęły się przeciwciała przeciwko antygenowi, najmniejszy kwadrat (LS) oznaczał poziom cholesterolu LDL w 78 tygodniu na 5,2 mg na decylitr w panelu A i 65,3 mg na decylitr w panelu B. Wśród pacjentów z przejściowymi przeciwciałami przeciwnowotworowymi, wartości wynosiły odpowiednio 58,6 mg na decylitr i 56,2 mg na decylitr; wśród osób z przetrwałymi przeciwciałami przeciwnowotworowymi wartości wynosiły odpowiednio 60,1 mg na decylitr i 65,7 mg na decylitr. Paski I oznaczają 95% przedziały ufności. Aby przeliczyć wartości dla cholesterolu na milimole na litr, pomnóż przez 0,02586. Przeciwciała przeciwidrenowe obserwowano u 155 z 3039 pacjentów (5,1%) w grupie leczonej alirokumabem iu 17 z 1708 (1,0%) w grupie kontrolnej. U 44 pacjentów (1,4%) w grupie leczonej alirokumabem iu 3 (0,2%) w grupie kontrolnej stwierdzono trwałe przeciwciała przeciw lekowe (tj. ?2 kolejne pozytywne wyniki powyżej ?12 tygodni) (Tabela S3 w Dodatku uzupełniającym). Aby ocenić potencjalny wpływ przeciwciał przeciwnowotworowych na skuteczność, porównaliśmy pacjentów bez przeciwciał przeciwnowotworowych z tymi, którzy mieli trwał e lub przejściowe przeciwciała przeciwnowotworowe, stosując model mieszany z powtarzanymi pomiarami (rysunek i sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Zgodnie z regulacyjnymi wytycznymi 5 stwierdziliśmy, że obecność trwałych przeciwciał przeciwidrutowych najprawdopodobniej wpływałaby na skuteczność. Jednakże, stwierdziliśmy, że w trakcie badań utrzymywano znaczne obniżenie poziomów cholesterolu LDL, niezależnie od statusu przeciw-lekowego, chociaż w niektórych punktach czasowych zanotowano nominalnie istotne różnice (nieskorygowane o wielokrotne testowanie) (Figura i Tabela S4 w Dodatku Uzupełniającym). W analizie trendów nie obserwowano późnej utraty odpowiedzi cholesterolu LDL u pacjentów z przeciwciałami przeciwidrowymi. Średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL utrzymywało się z czasem u pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi (przeciwciała przeciwnowotworowe, które hamują wiązanie), które obserwowano u 1,3% pacjentów (tabela S 5 i ryc. S1 w dodatkowym dodatku). Wśród pacjentów, którzy otrzymywali alirokumab, zdarzenia niepożądane występowały z podobnymi częstościami niezależnie od statusu przeciw-lekowego, chociaż rea [przypisy: lekarz prywatnie, leczenie niepłodności, neurolog Wrocław ]

[hasła pokrewne: who definicja zdrowia, terapeuta uzależnień poznań, komórki macierzyste kraków ]