Donepezil i Memantyna na umiarkowaną i ciężką chorobę Alzheimera AD 3

Przy wielkości próbki wynoszącej 430 oszacowaliśmy, że badanie będzie miało 95% mocy do wykrycia 1,0-punktowej różnicy między grupami donepezilu i placebo lub między memantyną a grupami placebo w punktach SMMSE i 90% mocy do wykrycia punktu 2,0-punktowego. różnica pomiędzy grupami donepezilu i grupy placebo lub między grupami memantyny i placebo w punktach BADLS w dowolnym punkcie oceny (cele i 2), zakładając oczekiwaną stawkę 20% dla nieodebranych wizyt, przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% . Przy tej wielkości próby oszacowaliśmy, że badanie będzie miało 96% mocy do wykrycia 1,5-punktowej różnicy w punktach SMMSE i 80% mocy do wykrycia 2,5-punktowej różnicy w wynikach BADLS pomiędzy grupami terapii skojarzonej i monoterapii w dowolnym jeden punkt oceny (cel 3). O ile nie określono inaczej, przeprowadziliśmy analizy danych od wszystkich pacjentów, którzy przeszli randomizację, i którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, stosując zasadę zamiaru leczenia w miarę możliwości, biorąc pod uwagę brakujące dane. Dane od uczestników były analizowane zgodnie z grupami, do których zostały przydzielone, niezależnie od wycofania się z przypisanego badanego leku lub rozpoczęcia leczenia otwartego. Analizę wariancji zastosowano do zidentyfikowania istotnych różnic w ciągłych wyjściowych cechach charakterystycznych dla czterech badanych grup, a dokładny test Fishera zastosowano do określenia różnic w kategorycznych cechach wyjściowych.
Pierwotne analizy pierwotnych wyników i ciągłe drugorzędne wyniki zostały przeprowadzone przy użyciu wielopoziomowej modelowania regresji o powtarzanych pomiarach, 22 skorygowanej o wartości wyjściowe i dla czterech czynników minimalizacji (środek, czas leczenia donepezilem przed wejściem, wyjściowy wynik SMMSE, i wiek). Wszystkie dostępne wyniki przy każdej wizycie, niezależnie od tego, czy pacjent nadal przyjmował leki testowe, czy też przerzuciły się na leczenie otwarte, zostały uwzględnione w analizie podstawowej i nie było przypisywania brakujących wyników. Zaplanowany, a nie rzeczywisty tydzień odwiedzin został wykorzystany w modelu. Dla każdego wyniku dobrano dwa modele – jeden z interakcją donepezilu z memantyną, aby oszacować dodatkową korzyść terapii skojarzonej (cel 3) i przetestować interakcję, a drugi bez interakcji, aby oszacować różnicę między aktywnym lek (donepezil lub memantyna) i placebo (cele i 2). Różne struktury efektów losowych porównano z wykorzystaniem kryterium informacyjnego Akaike. 23 Wybrany model zawierał efekty losowe dla każdej wizyty z niestrukturalną macierzą kowariancji; pełne informacje znajdują się w Dodatku Uzupełniającym.
Długość czasu, jaki uczestnicy czterech grup wzięli na badania, porównano z zastosowaniem testu log-rank dla równości funkcji przetrwałych i modelu proporcjonalnych hazardów Coxa w celu ilościowego określenia różnic między grupami. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych porównano między grupami za pomocą regresji Poissona. Analizy wrażliwości przeprowadzono w celu określenia wpływu brakujących danych i przerwania leczenia; szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku. Analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania Stata, wersja 11.2.24 Ponieważ główne cele zostały dobrze zdefiniowane i uporządkowane, korekta dla wielu testów nie została wskazana w analizie.25 Dla drugorzędnych miar wyniku i wyników w punktach oceny innych niż podczas w 52-tygodniowym okresie badania-leczenia zdefiniowaliśmy istotność statystyczną na poziomie 99% przedziału ufności, aby zrekompensować wielokrotne porównania.
Przed rozpoczęciem analizy danych opublikowaliśmy wartości dla minimalnych klinicznie istotnych różnic dla SMMSE (1,4 punktu), BADLS (3,5 punktu) i NPI (8 punktów); wartości te opierały się na 0,4 SD zmiany w stosunku do wartości wyjściowej u pierwszych 127 uczestników, którzy ukończyli badanie DOMINO.26
Wyniki
Uczestnicy
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa uczestników, według grupy leczenia. Rysunek 1. Rysunek 1. Rejestracja, losowanie i kontynuacja. SMMSE oznacza Standaryzowane badanie stanu mini-mentalnego.
Rycina 2. Rycina 2. Wykres aktuarialny Kaplana-Meiera skumulowanego prawdopodobieństwa wycofania się z wyznaczonego leku badania. Tabela poniżej wykresu pokazuje liczbę pacjentów, którzy nadal otrzymują badany lek w każdym punkcie czasowym (co odpowiada zwykłym terminom wizyty).
W okresie od lutego 2008 r. Do marca 2010 r. Zarejestrowano łącznie 295 uczestników. Rekrutacja była wolniejsza niż przewidywano i nie było możliwe przedłużenie okresu rekrutacji, ponieważ publiczni finansujący badania (MRC) uważali, że wady opóźnienia w raportowaniu przewyższają korzyści wynikające ze zwiększenia mocy badania
[patrz też: alergolog, klinika stomatologiczna warszawa, lekarz dermatolog Warszawa ]